脳内ヘモグロビン抗酸化作用が神経変性疾患抑制 韓国IBS
韓国の基礎科学研究院(IBS)は8月22日、脳細胞内に存在するヘモグロビンの抗酸化作用を強化し、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病、アルツハイマー病、老化、自己免疫疾患などに対抗する新しい治療法となりうる発見をしたと発表した。研究成果は学術誌Signal Transduction and Targeted Therapyに掲載された。
ALS、パーキンソン病、アルツハイマー病、老化といった神経変性疾患において、脳細胞は異常または過剰な活性酸素種(ROS)によるダメージを受けていることが知られている。これまで、抗酸化薬によりROSを中和する試みが行われてきたが、そのほとんどは失敗に終わっている。脳に効果的に浸透できないこと、不安定になり健康な細胞をも無差別に損傷してしまうことなどがその原因だ。
IBS認知・社会性センターのC・ジャスティン・リー(C. Justin Lee)所長らの研究チームは、特に有害なROSである過酸化水素(H2O2)に対する脳自身の防御機構について研究を行った。その結果、アストロサイトと呼ばれる脳細胞の核小体にヘモグロビンが存在し、H2O2を水に分解する「擬似ペルオキシダーゼ」として働くことを発見した。
チームはさらに、水溶性の小分子化合物KDS12025を開発した。この分子は血液脳関門を通過し、ヘモグロビンのヘム中心に結合することで、H2O2分解能を約100倍高めることができる。通常の酸素運搬機能は保たれるため、副作用を伴わずに脳の自然な防御機構を強化できる点が特徴である。
ALS、パーキンソン病、アルツハイマー病などの動物モデルでは、飲料水による経口投与で神経細胞死を抑制し、運動機能や記憶力の回復が確認された。ALSモデルでは発症が遅れ、生存期間が4週間以上延長した。また高齢マウスでは寿命が通常の2年から最大3年に延長し、関節リウマチモデルでは炎症と関節損傷が改善した。
同所長は「脳内ヘモグロビンを標的とした初の治療法であり、神経変性疾患治療に新しい道を開きます」と語る。研究チームは今後、αグロビンとβグロビンの役割解明やKDS12025誘導体の改良を進め、人への応用や他の酸化ストレス関連疾患への応用を模索する予定だ。
Figure 1. In neurodegenerative diseases such as Alzheimer's, Parkinson's, and ALS, excessive H2O2 from reactive astrocytes triggers a vicious cycle of oxidative stress, protein aggregation, and neuronal loss. This cycle is worsened by reduced astrocytic hemoglobin, a natural antioxidant defense. KDS12025 enhances hemoglobin's H2O2-decomposition, lowers oxidative stress, restores astrocyte and neuron health, and preserves memory and motor function--transforming a vicious cycle into a virtuous one. Beyond brain diseases, KDS12025 also shows protective effects in rheumatoid arthritis, underscoring its broad therapeutic potential.
Figure 2. KDS12025 delayed disease onset, restored motor function, and extended lifespan from 140 to 168 days in an ALS mouse model — the first drug to achieve all three. It also restored motor function in Parkinson's models and rescued memory deficits in Alzheimer's models to normal levels.
Figure 3. (Top) Hemoglobin is present in the nucleolus of astrocytes. When astrocytic hemoglobin is knocked down, KDS12025 loses its effect, confirming that the drug's antioxidant action is mediated through astrocytic hemoglobin. (Bottom) In Alzheimer's mice, astrocytes (green, GFAP) are atrophied and hemoglobin (purple, Hbβ) is reduced, whereas KDS12025 treatment restores astrocyte morphology and hemoglobin expression.
(出典：いずれもIBS)
サイエンスポータルアジアパシフィック編集部
