幼少期のエピジェネティック記憶が成人期の脳炎症反応を左右 韓国KAIST
韓国科学技術院(KAIST)は9月25日、成人期の脳の炎症反応の強さを左右する要因として知られる脳内の支持細胞であるアストロサイトの制御において、幼少期のエピジェネティックな記憶が重要であることを明らかにしたと発表した。研究成果は学術誌Nature Communicationsに掲載された。
チョン・ウォンスク(Won-Suk Chung)教授(左)、チョン・インギョン(Inkyung Jung)教授(右)と研究チームメンバーら
KAIST生命科学科のチョン・インギョン(Inkyung Jung)教授と、基礎科学研究院(IBS)血管研究センター副所長兼KAIST生命科学科のチョン・ウォンスク(Won-Suk Chung)教授が率いる研究チームは、マウスを用いてアストロサイトの発達過程における遺伝子制御ネットワークを解析した。その結果、グルココルチコイド受容体をコードする遺伝子NR3C1が、脳の免疫反応を抑制するスイッチとして働くことを突き止めた。
研究チームは3Dエピゲノム解析、RNAシーケンシング、クロマチン構造解析を組み合わせ、発達段階ごとの遺伝子制御因子を網羅的に特定した。55種の転写因子の中でNR3C1が特に重要であり、生後早期の短い期間に作用して、免疫抑制を長期的に維持する仕組みを担っていた。アストロサイトでNR3C1を欠失させたマウスでは発達自体に異常は見られなかったが、成体となった後に多発性硬化症の自己免疫モデルを負荷したところ、過剰な炎症反応を示し症状が悪化した。
解析の結果、NR3C1が欠損すると免疫関連遺伝子の制御領域が開いたまま残り、将来の炎症刺激に過敏に反応することが分かった。つまり、NR3C1は幼少期に作用することで、成体となったのちも機能する免疫反応のブレーキとして働き、過剰な炎症から脳を守っていることが示された。
チョン・ウォンスク教授は「アストロサイトの免疫機能がエピジェネティック記憶により制御されることを初めて示しました。アルツハイマー病を含む神経変性疾患の発症メカニズム解明の手がかりとなります」と述べた。
The schematic illustrates how the NR3C1 gene (glucocorticoid receptor) suppresses the immune response of astrocytes. In normal (control) astrocytes, NR3C1 binds to specific regulatory regions of DNA (nGRE) to inhibit the expression of immune-related genes, thereby maintaining brain homeostasis even under immune stimulation. In contrast, in NR3C1-deficient astrocytes (KO), this suppression is lost, leading to excessive activation of inflammation-related genes such as Gfap, Il6st, Stat2, and Cxcl10. As a result, in an autoimmune encephalomyelitis (EAE) model, pronounced neuroinflammation and clinical symptoms (paralysis and severe debilitation) are observed
The figure shows the three-dimensional genome structure of astrocytes at specific gene loci, illustrating how NR3C1 regulates their expression. In normal cells, NR3C1 binds to DNA and maintains the chromatin in a closed state, thereby preventing unnecessary activation between distal regulatory elements (enhancers) and gene promoters. In contrast, when NR3C1 is absent, the chromatin becomes open, creating a state in which enhancers and genes can be more easily activated. As a result, genes such as Mxi1 are overexpressed, triggering inflammatory responses. This clearly demonstrates that NR3C1 plays an essential role in maintaining immune homeostasis by stabilizing three-dimensional gene regulatory mechanisms.
(出典：いずれもKAIST)
サイエンスポータルアジアパシフィック編集部
