デューク大学-シンガポール国立大学医学部 (Duke-NUS Medical School) のオン・シン・ティオン (Ong Sin Tiong) 博士は慢性骨髄性白血病の研究で知られている。博士はこの血液がんの持つ薬剤耐性メカニズムの解明を続けている。(2023年9月12日公開)

「私は研究者としての目標と医師としての目標が根本的に異なっているとは思っていません。両方とも、重篤な病に侵された患者を助けたいという望みなのです」とDuke-NUS Medical School医学部准教授のオング・シン・ティオン博士は語る。

オン博士は、英国ケンブリッジのアデンブルックス病院でインターンを修了後、帰国してシンガポール国立大学病院での専門医学実習生としての研修を修了した。その後米国に渡り、シカゴ大学の血液学・腫瘍学のフェローシップ プログラムに参加し、さらにその後、カリフォルニア大学の担当医となった。この頃、彼は慢性骨髄性白血病 (CML) の研究、特に薬剤耐性のメカニズムを詳しく調べ始めた。

それ以来、20 年間にわたり、オン博士は基礎研究と橋渡し研究(basic and translational research)の分野でキャリアを構築し、研究室での発見に基づく3つの臨床試験を実施した。博士は今でも患者の診察を行っているが、研究室で時間を過ごすことが多くなっている。

博士は「研究は私の診察室に座っているただ一人の患者のためではなく、世界中の多くの患者の治療を改善する方法であると考えられることから、私は研究に多くの時間を費やしています」と説明してくれた。

オン博士は、血液がん、特に CML に関する有望な研究で注目を集めた。CML は2040 年までに米国で最も顕著な白血病となり、患者数は 18万 人になると予測されている。東南アジアなど、社会経済発展の尺度である社会人口統計学的特性指数が低い地域では、CML が最も多くみられることも報告されている。

CML患者の多くは、生涯にわたって高額な標的療法を受け続けなければならず、薬の副作用や生活の質の低下といった重大な問題と闘わなければならない。さらに、標的療法で反応が低い患者の場合、CML は急性転化 (BC) と呼ばれる進行性の疾患に変化する可能性がある。この時点で、骨髄移植を受けなければ生存率は低くなる。

薬剤が標的に到達しても、一部の患者は標的療法に抵抗性を示した。それについては完全には分かっていなかったため、オン博士はCMLに興味を持った。

2012年、オン博士とそのチームは、標的療法に対する患者の抵抗力に影響を与える東アジア特有のBIM遺伝子の多型を発見した。チームは、遺伝子の変異(BIM欠失変異体と名付けた)を受け継いだ患者は、CMLの標的療法に対する反応が低いことを発見した。さらに重要なことは、変異体が耐性を引き起こすメカニズムを解明したため、上皮成長因子受容体 (EGFR) に対する標的療法を受けている肺がん患者においても変異体が耐性を引き起こすだろうとチームが予測したことである。

オン博士は「メカニズムに基づく研究を行えば、がん標的療法の悪性腫瘍モデルであるCMLで得られた知見を他のがんにも応用することができます。これは、研究者であれば、自分が発見したものを勤務する病院を超えて他の患者にも届けることができるという一例でもあります」と語った。

この CML 研究は、オン博士がDuke-NUSのがん・幹細胞生物学 (CSCB) チームとともに成し遂げた画期的な成果の1つである。博士は2007年にシンガポールに戻ったときにこのチームを立ち上げた。当時、Duke-NUSは設立2年目であった。博士はこのように新しい医大であれば、影響力のある発見や橋渡し研究を促進できる環境が育まれると確信していた。

オン博士とCSCBチームはDuke-NUS において、国産の血液がん治療薬である ETC-206 の開発にも貢献した。当時、チームは国立科学技術研究庁の実験治療センター(ETC、現在は実験医薬品開発センターとして知られている)と協力して、BC CMLの薬剤標的であるMAPキナーゼ相互作用キナーゼ (MNK) を特定した。2016 年末にはETC-206の臨床試験が開始され、その後、あるバイオテクノロジー企業にライセンスが供与された。

この研究を基にして、チームは神経膠芽腫や乳がんなどといった他のがんにおける薬剤標的としてのMNKの役割の調査を開始した。臨床医であり臨床研究者でもあるオン博士にとって、経験はすべてが非常に学ぶべきことであり、やりがいがあり、価値あるものである。博士はチームとともに、CML における標的療法抵抗性についてさらに理解を広げつつある。最新の研究発表では、耐性は薬剤療法が施された後にのみ出現するという長い間信じられてきた仮説に異議を唱えている。

オン博士は「この分野には、標的療法に対する耐性は治療開始後にのみ獲得され、薬剤耐性を与える変異を生じたがん細胞から生じるという定説があります。私たちは、CMLの一次薬剤耐性は治療を開始する前から決定されるということを発見しました。研究チームは、シンガポールゲノム研究所のシャム・プラバーカール (Shyam Prabhakar) 博士およびシンガポール総合病院のチャールズ・チュア (Charles Chuah) 博士と協力して、特定の患者の寛解状態を決定する8つの要素を明らかにしました」と述べた。

この結果から「薬剤耐性を発現する患者を特定したり、BC CMLを発症時点で特定したり、また、薬剤耐性を芽のうちに摘み取るための治療アプローチを作り始めることができます」とオン博士は付け加えた。

オン博士とその結束力のあるチームは、CSCBプログラムの中でがん研究における衝撃的な発見を行おうと心血を注いでいる

Duke-NUSのCSCBプログラムの使命は、がん研究を進め、シンガポールやその他の国に関連する発見を行うことである。このプログラムは発足以来、ETC-206 および ETC-159という2 つの抗がん剤をETC と協力して開発した。ETC-159はさまざまながんを対象とする。

「私たちは医療を変革し、生活を改善するという当校の使命を果たしていると信じています。これを実現するにはコラボレーションが鍵となります。私たちの論文を読めば、ここシンガポールとその他の国の多くの研究者が持つ専門知識と努力があったからこそ目標を達成できたことがわかります。 私たちは今後もこうしたコラボレーションの触媒としての役割を果たしていきたいと考えています」とオン博士は語った。

CSCBプログラムは、次世代の臨床医、研究者、臨床科学者を教育する役割も果たしている。オン博士は、学生たちに研究者としての夢を追求するよう励ますが、これからの道のりは長く困難であるため、有意義で楽しい個人的なロードマップを作成することは重要であると忠告する。

オン博士は次のようにアドバイスした。「この道のりに進む前に、自分は自身のキャリアや人生に何を望んでいるのかを考えてください。私の場合、臨床医であり研究者でもありますが、この形で働くことは、有意義な仕事と楽しみが交わるのです。 科学は真剣な遊びであると表現する人もいます。『遊ぶ』ことができ、それと同時に発見によりがん患者を助けることができるならば、私にとって完璧な天職です」

オン博士は科学への関心を活かして独自の発見をして困っている人々を助けたいと思っていたため、自身のキャリアの中で医学学位取得を目指した。博士のゆるぎない情熱を支えてきたのは がん研究の将来に関する好奇心と楽観主義、そして重篤な疾患の管理を改善したいという希望であった。

オン博士がシンガポールでのキャリアを振り返るとき、シンガポールの研究者たちが世界的ながん研究において確固たる地位を築いていることを目の当たりにして、胸をなでおろしている。以前は、国内のサンプルを用いた分析の多くは国外の研究者に頼っていた。現在、研究者たちは専門知識を求めてシンガポールに向かっている。

「この変化は、コラボレーションには力があること、そしてシンガポールのがん研究者たちが国際的な評価を得たことの証です。それは私たちにとって非常に誇りとなることですが、維持するためには一生懸命努力し続けなければならないことでもあります。私たちの成果とは、最後の論文と同じ価値でしかないのです」とオン博士。

シンガポールでは依然としてがんが死亡原因のトップであるため、オン博士は、やるべきことはまだあると言う。技術ツールがますます高度に発展していることから、がんの謎を理解するにあたりさらに多くの 知見を得ることができるであろう。問題は、研究者がツールを活用して、発見をより効果的な患者治療に変換させる方法である。

オン・シン・ティオン博士とそのチームががん・幹細胞生物学プログラムを通して行っている研究の詳細については、同プログラムのウェブサイトをご覧いただきたい。
https://www.duke-nus.edu.sg/cscb/home