研究者らは、長鎖非コードRNA｢Smyca｣が、トリプルネガティブ乳がん細胞がDNA損傷を修復し、治療を生き延びるのをどのように助けるかを解明した。(2026年10月29日公開)

トリプルネガティブ乳がん(TNBC)患者は、その侵襲的な増殖を抑制するための治療選択肢が限られている。TNBCの腫瘍には、他の多くの乳がん治療薬が標的とする分子マーカーが存在しないため、標準治療として残されているのは化学療法のみである。

有望な標的療法の一つが、PARP阻害剤(PARPi)の使用である。これらの薬剤は、相同組換え(HR)と呼ばれるDNA修復経路を損なう可能性のあるBRCA1やBRCA2などの遺伝子変異を持つ腫瘍に特に有効である。DNA修復機構を阻害することで、がん細胞に過剰なDNA損傷が蓄積され、死に至らしめることができる。

しかし、TNBC患者の多くは依然としてHR機能が保たれており、PARPiによる恩恵を受ける可能性は低い。当初は腫瘍が反応した患者であっても、DNA修復能力が回復することで耐性を獲得する可能性がある。

この経路を標的とし、TNBCに対する標的療法の適用範囲を拡大するため、台湾の台湾大学、中央研究院、台北医学大学の研究者らは、以前、がんの促進に関与することが判明していた長鎖非コードRNA(lncRNA)であるSmycaについて調査を行った。『Journal of Biomedical Science』誌に掲載された新たな研究において、研究チームは、Smycaが、DNA損傷を引き起こす治療からがん細胞が回復するのを助けることで、TNBCの治療抵抗性にどのように寄与するかを明らかにした。

タンパク質合成の指令を運ぶメッセンジャーRNAとは異なり、lncRNAは遺伝子がいつ、どのようにオン・オフされるかを調節することで、ゲノムの調整役として機能する。TNBC細胞はSmycaを高レベルで発現しており、研究者らは、シスプラチンやオラパリブなどの薬剤に反応してその発現量がさらに増加することを発見した。

研究チームは、がん細胞のDNA修復機構を支えるSmycaの役割を追跡した。バイオインフォマティクス解析とRNA-タンパク質相互作用実験を通じて、Smycaが転写因子FOXM1に結合することを発見した。FOXM1は複数の遺伝子の活性を制御するタンパク質である。SmycaはFOXM1が標的遺伝子を活性化するのを助け、HR(相同組換え)のさまざまな段階に関与する遺伝子や、DNAの複製・修復に必要な構成要素を供給するヌクレオチド代謝に関わる遺伝子を活性化させる。

この考えを裏付けるように、HR機能を有するTNBC細胞、患者由来の培養オルガノイド、およびマウスモデルでSmycaを阻害すると、がん細胞は化学療法とPARPi治療の両方に対して感受性が高まった。

また、研究者らは、Smycaが失われることで腫瘍が免疫攻撃を受けやすくなることも明らかにした。蓄積したDNA損傷はcGAS/STING経路を活性化させた。これは、異常細胞に対して免疫細胞を動員・活性化するシグナルを送ることができる免疫感知システムである。

これらのメカニズムを総合すると、腫瘍がもともとHR欠損である一部のTNBC患者に限らず、PARPiの恩恵をさらに広げられる可能性が示唆される。

｢この発見が特に重要なのは、Smycaが、腫瘍が治療から生き残ることを可能にする2つの主要なメカニズム、すなわちDNA修復と免疫逃避を結びつけているように見える点です｣と、本研究の共著者で、中央研究院生物化学研究所および台湾大学生化学科学研究所のリュエフワ・チェン(Ruey-Hwa Chen)教授は述べた。

｢このlncRNA経路を標的とすることで、治療によって引き起こされたDNA損傷を修復する腫瘍の能力を弱め、同時に腫瘍を免疫系から攻撃されやすくできるかもしれません｣